Forschungsberichte

Dr. Ian Duncan's Gruppe von der University of Wisconsin fasste drei neue und bisher unveröffentlichte Projekte zusammen. Zwei Projekte befassen sich mit einer genetisch veränderten Maus (op), die nicht in der Lage ist bestimmte Zelltypen zu entwickeln, die wichtig für Knochenumbildung und das Immunsystem sind.

Die erste Studie untersuchte Mikrogliazellen, welche zum Immunsystem des zentralen Nervensystems (ZNS) gehören. Mikrogliazellen spielen wichtige Rollen in entzündlichen Krankheiten des Gehirns, wie z.B. Multiple Sklerose. Dr. Duncan's Labor fand heraus, dass es weniger Mikrogliazellen in der weißen Substanz des ZNS in op-Mäusen gibt als in Wildtypmäusen. Allerdings waren die Mikrogliazahlen in der grauen Substanz in beiden Mäusen ähnlich. Die Mikrogliazellen der op-Mäuse reagierten weniger stark als die der Kontrollmäuse auf die Verwundung der Großhirnrinde (Teil der grauen Substanz). Diese Befunde weisen daraufhin, dass die op-Mäuse ein brauchbares Modell für die Erforschung von Mikrogliazellen und deren Rolle in entzündlichen Prozessen sind.

Im zweiten Projekt wurde der Sehnerv in op-Mäusen untersucht. Da die Knochenumbildung in op-Mäusen verändert ist, wird der Sehnerv von den umgebenden Knochen eingequetscht. An den eingequetschten Stellen gibt es nur wenige Zellen die Myelin produzieren (Oligodendrozyten) und auch nur wenig Myelin. Die Nervensignalleitung ist daher stark beeinträchtigt. Dr. Duncan's Gruppe plant zu untersuchen, warum die Oligodendrozyten sterben und ob mögliche Minderdurchblutung am Tod dieser Zellen beteiligt ist.

Im dritten Projekt berichtete Dr. Duncan über ein neues Modell von chronischer De- and Remyelinisierung in der Katze. Durch eine bestimmte Diät werden spezifisch die Myelinscheiden und nicht die Nervenfortsätze beeinträchtigt und neurologische Defizite entstehen. Sobald die Katzen wieder normales Futter bekommen, normalisiert sich das Verhalten der Tiere wieder und Zeichen von Remyelinisierung werden im gesamten ZNS gefunden. Dieses Modell beweist zum ersten Mal, dass Remyelinisierung neurologische Defizite in großen Tieren normalisieren kann. Dies bestätigt, dass Remyelinisierung eines der wichtigsten therapeutischen Ziele für demyelinisierende Krankheiten ist

Professor Neil J. Scolding, FRCP PhD, University of Bristol Institute of Clinical Neurosciences, U.K., schilderte seine Studien mit Knochenmarkszellen für die Behandlung von Multipler Sklerose.

Vor etwa 30 Jahren begannen Forscher Zelltherapien für die Therapie des Myelinverlusts in Multipler Sklerose (MS) zu diskutieren. Es stellte sich jedoch heraus, dass diese Krankheit and die Gewebereparatur in Gehirn und Rückenmark wesentlich komplizierter ist als zuerst angenommen. Viele Faktoren tragen zu der Zerstörung von Myelin und Nervengewebe in MS bei. Zellen, die Myelin reparieren können, kommen in geschädigten Gebieten vor, allerdings scheinen sie das Myelin nicht zu reparieren. Dies bedeutet, dass es wahrscheinlich nicht allein reicht einfach Zellen, die Myelin reparieren können, in die MS- Läsionen zu transplantieren. Professor Scolding ist an Stammzellen aus dem Knochenmark interessiert. Knochenmarkstammzellen haben nur limitierte Kapazitäten sich in Myelin-bildende Zellen zu verwandeln. Allerdings können sie Reparaturprozesse stimulieren, die wichtig für die Geweberegenerierung in MS sind. Eine kleine Sicherheitsstudie mit sechs Patienten mit schubförmiger remittierender MS wurde fast zu Ende gebracht. Sobald die Daten analysiert sind wird ein zusammenfassender Bericht zusammengestellt werden. Dr. Scolding sagte, "Wir sind dem Myelin Projekt sehr dankbar. Ohne die Unterstützung des Myelin Projekts wäre es sehr schwierig gewesen diese Studie durchzuführen."

Dr. Gianvito Martino of the San Raffaele Institute in Milan, Italy gab einen Bericht über die therapeutische Plastizität von neuronalen Stammzellen.

Neue Hinweise bezweifeln die konventionelle Ansicht, dass neuronale Stammzellen/Vorläuferzellen (NSZ) das zentrale Nervensystem (ZNS) schützen und reparieren indem sie geschädigte Zellen ersetzen. Es erscheint eher dass NSZ durch einfache Anwesenheit ("bystander effect") das ZNS schützen. In anderen Worten, die NSZ setzen eine Mischung von neuroprotektiven Molekülen in der geschädigten Region frei. Diese neuroprotektiven Moleküle werden in Antwort auf die Bedürfnisse des geschädigten Gewebes in koordinierter Weise freigesetzt. Selbst in ungeschädigten Gewebe produzieren die NPZ diese Moleküle, die das Nervengewebe während der gesamten Lebenszeit aufrechterhalten. Interessanterweise werden dieselben Schutzstoffe auch in den verschiedenen Stammzellen anderer Gewebe (z.B. im Bindegewebe) produziert. Normalerweise können sich diese Stammzellen nicht zu Nervenzellen verwandeln, allerdings erscheint es, dass sie trotzdem die ZNS-Reparatur wirksam fördern können. Daher umfasst die Reparaturkapazität von Stammzellen ihre Fähigkeit, ihr Schicksal und ihre Funktionen an die spezifischen Bedürfnisse verschiedener Krankheitsbedingungen anzupassen (therapeutische Plastizität). Die Entdeckung, dass transplantierte NSZ das Gehirn durch ihre einfache Anwesenheit schützen können, ist wesentlich für zukünftige Therapien die auf Stammzellen basieren.

Professor Robin Franklin, Cambridge Center for Brain Repair, University of Cambridge, U.K., erläuterte wie in seinem Labor unerwartete Verbindungen zu einem anderem Wissenschaftsaspekt entstanden.

Im letzten Jahr hat Dr. Franklin's Labor weiterhin an der Frage gearbeitet wie Gehirn-eigene Stammzellen Myelin-bildende Zellen (Oligodendrozyten) ersetzen können. Von dieser Arbeit wird erwartet, dass neue therapeutische Ansätze gefunden werden, die die Remyelinisierung in Patienten fördern können. Zusammen mit anderen Labors wurden verschiedene neue Signalwege identifiziert, die entweder die Stammzellen stimulieren oder abhalten sich in Oligodendrozyten zu verwandeln. In diesem Treffen erklärte Professor Franklin wie diese Signalwege auch an Krebsbildung beteiligt sind. Krebsforscher haben sind bereits seit einiger Zeit dabei Medikamente zu entwickeln, die diese Signalwege beeinflussen. Daher könnten unerwarteter Weise Fortschritte in der Krebsbehandlung der Myelinregenerierung in Myelinkrankheiten nützen. Einige Hindernisse müssen noch überwältigt werden bevor diese Therapieansätze verwirklicht werden können. Die neuesten Forschungsergebnisse sind jedoch vielversprechend.

Violetta Zujovic, Ph.D., Centre Hospitalier Universitaire, Pitié-Salpêtrière, Paris, erstattete Bericht über einen Zelltyp, der für die Remyelinisierung nützlich sein könnte.

Während der Entwicklung formiert sich das gesamte Nervensystem aus einer Zellmasse, der Neuralleiste. Aus der Neuralleiste werden auch Randkappenzellen (RPZ) gebildet, die an die Grenze zwischen dem zentralen (Gehirn and Rückenmark) und peripheren (sensorische und motorische Nerven) Nervensystem wandern. RKZ sind wichtig, weil sie die Vorläufer der Schwannzellen (die Myelin-bildenden Zellen des peripheren Nervensystems) sind. Außerdem sind RPZ auch die Vorläufer von Schmerz-vermittelnden Zellen in den Dorsalganglien (einem Teil des Rückenmarks).

Um das Verhalten von RKZ zu verstehen, wurden RPZ aus dem sich entwickelnden Nervensystem isoliert. RPZ wurden in einen demyelinisierten Bereich des Mausrückenmarks transplantiert und waren in der Lage sich zu teilen und wirksam die Läsion zu reparieren. RPZ, die einen Wirbel entfernt von der Läsion eingebracht wurden, teilten sich nicht, wanderten aber auf die Läsion zu. Die eingewanderten Zellen kolonisierten die Läsion und reparierten die demyelinisierte Läsion. Interessanterweise waren die eingewanderten RKZ in ihrer Reparaturfähigkeit effizienter als Schwannzellen, die direkt in die Läsion eingepflanzt wurden.

Zusammenfassend gibt es nun Hinweise dass RKZ Fortsätze des zentralen Nervensystems remyelinisieren können. Diese Befunde zeigen deutlich dass RKZ zur Reparatur von Myelin im zentralen Nervensystem verwendet könnten.

Dr. Alessandra Biffi, M.D., San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy, berichtete über ihre Forschungsfortschritte in der Therapie von metachromatischer Leukodystrophie mit Gentherapie von blutbildenden Stammzellen.

Metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine demyelinisierende Krankheit, die auf dem vererbbaren Verlust des Enzyms Arylsulfatase A (ARSA) beruht. Da es zurzeit keine wirksamen Therapien für MLD gibt, werden dringend neue Therapieansätze für diese Krankheit gebraucht. Dies ist besonders wichtig, da die Transplantation von blutbildenden Stammzellen von gesunden Spendern in MLD-Patienten nur gemischten Erfolg zeigte. Das ARSA-Enzym kann ins Zentralnervensystem eines MLD-Mausmodells eingebracht werden, indem ARSA in blutbildende Stammzellen von MLD-Mäusen eingeschleust wurde, die dann wieder in die Mäuse eingepflanzt wurden. Danach verloren die Mäuse ihre MLD-Symptome. Dr. Biffi's Forschungsgruppe hat gerade eine vorklinische Durchführungs- und Sicherheitsstudie für diesen Therapieansatz durchgeführt. ARSA konnte in blutbildende Stammzellen von MLD-Patienten eingebracht werden, die danach in Mäusen ARSA-Enzymaktivität zeigten. Diese Ergebnisse sind die Basis für den nächsten Schritt, ARSA in die blutbildenden Stammzellen eines MLD-Patienten einzupflanzen und dann diese Zellen zurück in den Patienten zu geben. Mit diesem Therapieansatz sollte keine "Spender gegen Empfänger Krankheit" auftreten und ARSA sollte langfristig im Patienten produziert werden. Diese klinische Studie soll im zweiten Viertel von 2009 beginnen.

Dr. Biffi erläuterte auch einen neuen Ansatz für die Therapie von Globoidzell-leukodystrophie.

Globoidzell-leukodystrophie (GLD) oder Krabbe-Krankheit ist eine genetische Krankheit, in der Patienten nicht in der Lage sind das Enzym Galactocerebrosidase (GALC) zu produzieren. Das GALC-Enzym hilft einige der Lipidkomponenten von Myelin zu verarbeiten. Eine Gentherapie für GLD die auf blutbildenden Stammzellen basiert ist in Entwicklung. Der Gentransfer geschieht durch einen Lentivirus, da dies eine wirksame Methode ist das GALC-Gen in blutbildende Stammzellen einzuschleusen. Die behandelten Zellen produzieren hohe Mengen von GALC-Enzymen. Allerdings kann diese hohe GALC-Produktion die blutbildenden Stammzellen schädigen oder sogar zum Sterben bringen. Es könnte sein, dass unnatürliche Mengen von GALC für die behandelten Stammzellen toxisch sind. Allerdings schädigt GALC nicht die Tochterzellen dieser Stammzellen. Daher wird zurzeit eine neue Strategie ausprobiert. Das Lentivirus wurde so verändert, dass das GALC-Gen erst in den Tochterzellen der Stammzellen, die das GALC-Gen erhielten, aktiviert wird. Dies bedeutet, dass das GALC-Enzym erst produziert wird, wenn es nicht mehr schädlich ist. Diese Strategie, die GALC-Toxizität verhindert und gleichzeitig GALC-Produktion in den Tochterzellen erreicht, wird gerade optimiert.