Krabbe-Krankheit

(Globoidzellen-Leukodystrophie)

Definition: Die Krabbe-Krankheit ist eine autosomal rezessiv vererbte Leukodystrophie, die aus schadhaftem Myelin im zentralen und peripheren Nervensystem resultiert. In der kindlichen Form weist eine schwerwiegende Abnahme des Myelins auf einen Defekt bei denjenigen Zellen hin, die Myelin synthetisieren, Oligodendrozyten im ZNS und Schwann’sche Zellen im peripheren Nervensystem. Die nicht abgebauten Galaktolipide akkumulieren sich in perivaskulären Makrophagen und generieren die charakteristischen Globoidzellen, die bei pathologischen Untersuchungen des Nervengewebes gefunden werden.

Klinische Manifestation: Ungefähr 90% aller Krabbe-Patienten leiden an der kindlichen Form, die sich mit extremer Erregbarkeit, spastischen Lähmungen und Entwicklungsverzögerungen im Alter von unter sechs Monaten bemerkbar macht. Andere Patienten können klinisch bis zu fast jedem Alter völlig normal sein, bis Symptome von Schwäche, Verlust an Sehkraft und intellektuellem Abbau deutlich werden. Erwachsene Patienten können an schwindender Geschicklichkeit, brennender Paresthesie in den Extremitäten und an Schwäche leiden.

Klinischer Verlauf: Der typische frühkindliche Verlauf bei Patienten mit der Krabbe-Krankheit wurde von Hagberg und seinen Mitarbeitern gut beschrieben. Stadium I ist von genereller Erregbarkeit gekennzeichnet, von Steifheit, von stagnierender motorischer und mentaler Entwicklung sowie von zeitweise erhöhter Temperatur ohne erkennbare Infektion. In Stadium II können die Patienten unter schwerer Rückenkrümmung leiden und myoklonisch erscheinende Zuckungen von Armen und Beinen haben, ebenso Anfälle von Bluthochdruck, Fieberschübe und Verlust erlernter Fähigkeiten. In Stadium III sind die Patienten schwer behindert und zeigen von sich aus keine Bewegungen.

Das durchschnittliche Todesalter dieser Patienten im Falle von Atemwegsinfektionen oder zerebraler Hyperpyrexie liegt bei 13 Monaten. Der klinische Verlauf bei älteren Patienten variiert stark. Späte kindliche und jugendliche Patienten verlieren ihre Fähigkeiten mit nicht vorhersehbarer Geschwindigkeit, werden jedoch alle schwerbehindert sein und 2 bis 7 Jahre nach der Diagnose sterben. Bei einigen jugendlichen und erwachsenen Patienten beschränken sich die Symptome auf Schwäche ohne intellektuelle Degeneration, während andere zunehmend verwirrt werden und mental und physisch weiter abbauen.

Lebenserwartung: Das durchschnittlicheTodesalter bei Kleinkind-Patienten liegt bei 13 Monaten, obwohl einige schon im Alter von acht Monaten Infektionen und Atemfehlfunktionen erliegen und andere zwei Jahre oder länger leben. Sogar mit der besten Versorgung kann es schwer sein, das Leben eines schwer betroffenen Kindes zu verlängern. Es ist nahezu unmöglich, die Lebenserwartung eines neu diagnostizierten größeren Kleinkinds, Jugendlichen oder Erwachsenen vorherzusagen.

Ursache: Die Krabbe-Krankheit wird hervorgerufen durch Mangel an Galaktozerebrosidease-Aktivität. (GALC) Von beiden Eltern ererbte Mutationen m GALC-Gen führen zu unzureichender GALC-Aktivität, bestimmte Galaktolipide richtig zu verarbeiten, darunter Galaktosylzeramid und Psychosin. Obwohl die GALC-Aktivität in jeder Gewebeprobe gemessen werden kann, beschränken sich die Symptome der Krabbe-Krankheit hauptsächlich auf das Nervensystem, vorwiegend die weiße Materie, denn dort werden die Substrate gefunden.

Epidemiologie: Diese genetisch bedingte Krankheit findet sich in allen ethnischen Gruppen. Es wurden jedoch noch nie Fälle unter Ashkenasim-Juden festgestellt. Eine sehr hohe Auftretensrate ist festgestellt worden in der Volksgruppe der Drusen im Norden Israels und in zwei arabisch-moslemischen Dörfern nahe Jerusalem, wo die Trägerrate auf 1 von 6 geschätzt wird. Die generelle Trägerrate in der Durchschnittsbevölkerung wird bei 1 von 125-150 vermutet. Daher kommt die Krabbe-Krankheit bei einer von etwa 100 000 Geburten in den Vereinigten Staaten vor, das sind etwa 40 Geburten im Jahr.

Genetik: Die Krabbe-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Wenn beide Eltern eine krankheitsverursachende Mutation im GALC-Gen besitzen, das auf dem Chromosom 14 liegt, dann besteht bei jeder Empfängnis ein 25%iges Risiko, ein betroffenes Kind zu bekommen. Das Risiko, daß das Kind Träger ist, liegt bei 50%, die Chance, daß das Kind keinerlei krankheitsverursachende Mutationen in sich trägt, bei 25%. Wenn nur ein Elternteil betroffen ist, besteht kein Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, wohl aber besteht bei jedem Nachkommen eine 50%ige Chance, daß er ein Träger ist. Träger zu sein, hat keine offensichtliche Auswirkung auf die Gesundheit desjenigen.

Eine einzelne Mutation macht bis zu 45% der Mutationen aus, die bei Menschen mit nordeuropäischen Vorfahren auftreten. Dieselbe Mutation tritt bei ca. 35% der Patienten mit mexikanischen Vorfahren auf. Zwei andere Mutationen werden auf 15% der Chromosomen nordeuropäischer Patienten festgestellt. Die Drusen und die moslemischen Araber in Israel haben jeweils ihre eigene unverwechselbare Mutation. Bislang sind fast 70 Mutationen ausfindig gemacht worden, die alle klinischen Typen der Krabbe-Krankheit verursachen. Eine Mutation ist bei einer Reihe von Patienten mit späterem Krankheitsausbruch festgestellt worden, und ihr Vorhandensein kann den Ausbruch der Krankheit verzögern, selbst wenn der Patient vom anderen Elternteil eine schwerwiegende Mutation geerbt hat.

Träger-Tests: Wie bereits festgestellt, ist bei Krabbe-Patienten die Aktivität des GALC-Gens sehr gering, und theoretisch sollten Träger über eine etwa halbierte GALC-Aktivität verfügen (da sie ein normales GALC-Gen und ein mutiertes GALC-Gen haben, das keinen Beitrag zur Aktivität leistet). Jedoch sind die Spannbreiten der Leukozyten und Fibroblasten bei „Normalen“ und Trägern sehr breit, so daß sie sich deutlich überschneiden. Natürlich sind Eltern betroffener Kinder beide Träger. Obwohl es manchmal möglich ist, Träger innerhalb von Familien zu identifizieren, indem man die GALC-Aktivität mißt, wäre es schwierig, genau den Trägerstatus eines Menschen festzustellen, der in die Familie einheiratet.

Mit dem Klonen des GALC-Gens und der Identifikation der krankheitsverursachenden Mutationen bei einigen frisch diagnostizierten Patienten kann der Träger-Test bei Familienmitgliedern auf der molekularen Analyse der Mutation beruhen. Dies macht den Träger-Test in der Familie fast zu 100% genau, jedoch kann auf diese Weise nicht der Trägerstatus einer nicht verwandten Person getestet werden, die in die Familie einheiratet.

Pränatale Diagnose: Pränataldiagnose auf der Grundlage einer Messung der GALC-Aktivität in Proben des chorionischen Villus und bei kultivierten amniotischen Fluidzellen ist nur solange zuverlässig, als in der Probe keine Verunreinigung durch mütterliches Gewebe vorliegt. Ideal ist es, die GALC-Aktivität vorher bei den Eltern zu messen, um sicherzugehen, daß kein Elternteil eine GALC-Aktivität am unteren Ende der Skala eines Trägers aufweist. Ergebnisse können normalerweise innerhalb eines Tages nach Erhalt einer Probe des chorionischen Villus in der 9. bis 10. Schwangerschaftswoche mitgeteilt werden. Die Resultate können dann anhand einer Zellkultur bestätigt werden, die aus der Probe angelegt wurde. Amniozentese wird später durchgeführt, und Tests können erst vorgenommen werden, wenn die lebenden Zellen über eine bis drei Wochen gewachsen sind. Eine Pränataldiagnose mittels Molekularanalyse ist ebenfalls möglich, wenn die in der Familie vorkommenden Mutationen bekannt sind. Sie ist jedoch nur unwesentlich schneller oder genauer als die auf Enzymen basierende Methode.

Andere Formen der Krabbe-Krankheit: Wie oben erwähnt, machen ältere Patienten ungefähr 10% der Gesamtzahl von Patienten mit bestätigter Globoidzellen-Leukodystrophie aus. Seitdem das GALC-Gen geklont wurde, sind viele krankheitsauslösende Mutationen identifiziert worden. Zusätzlich zu den krankheitsverursachenden Mutationen sind auch eine Reihe anderer Mutationen des GALC-Gens erkannt worden. Diese können als normale Polymorphismen angesehen werden (nicht krankheitsverursachend beim Einzelnen), wenn sie einzeln oder doppelt (einmal von jedem Elternteil) vererbt werden.

In einer Gruppe von Patienten mit nicht diagnostizierter Leukodystrophie die eine mangelnde GALC-Aktivität aufweisen (10-20% des normalen Mittels), haben wir drei oder mehr dieser Veränderungen in zwei Kopien des GALC-Gens gefunden. Diese Patienten erreichen sehr unterschiedliche Altersstufen und zeigen sehr verschiedene klinische Stadien, Verlauf und Resultate. Mehr Forschung ist erforderlich, um herauszufinden, ob das Ererben einer solchen Kombination von Mutationen des GALC-Gens in einer atypischen Leukodystrophie resultieren würde, wenn ein weiterer Faktor (umweltbedingt, genetisch) vorhanden ist, und ob mangelhafte GALC-Aktivität in der Lage wäre, Myelinschäden zu beheben. Diese Hypothese wird gegenwärtig untersucht.

Behandlung: Die Behandlung von Kleinkindpatienten, bei denen die Krankheit nach auftreten eindeutiger Symptome diagnostiziert wurde, beschränkt sich auf unterstützende Fürsorge, um Reizbarkeit und spastische Lähmung zu kontrollieren. Präsymptomatischen Kleinkindpatienten und Patienten mit späterem Krankheitseintritt sind hämatopoietische Stammzellen transplantiert worden (HSCT), und dies scheint den Verlauf der Krankheit zu bremsen und in einigen Fällen den neurologischen Schaden umzukehren. Langzeitergebnisse sind noch nicht bekannt.

Klinische Studien: Bislang ist nur die Stammzelltransplantation (HSCT) versucht worden. In-Utero-HSCT bei Föten, die voraussichtlich von der Krabbe-Krankheit betroffen sein würden, ist dreimal mit sehr geringem Erfolg vorgenommen worden. Künftige Studien zielen darauf ab, gut bekannte Tiermodelle zu benutzen, um andere Behandlungsmethoden auszuprobieren, einschließlich der Gentherapie und der Transplantation neuraler Stammzellen.