Metacromatische Leukodystrophie (MLD)

Definition: Die Metachromatischen Leukodystrophien (MLD) sind eine Gruppe degenerativer Erkrankungen der weißen Substanz. MLD werden in Verbindung gebracht mit der Anhäufung von Sulfatiden (oder Cerebrosidsulfaten), einer Gruppe von Myelin-Lipiden, die Sulfate enthalten. Anhäufungen dieser negativgeladenen Fette haben eine ungewöhnliche färbung (Metachromasie) des Gehirns und anderen Nervengewebes zur Folge, die bei anderen Leukodystrophien unbekannt ist. MLD sind genetisch bedingt und fast immer verbunden mit dem Fehlen oder dem sehr geringen Vorkommen des Enzyms Arylsulfatase A (auch Sulfatase A oder Cerebrosidsulfat-Sulfohydrolase genannt). Bei der Variante Multipler Sulfatase-Mangel herrscht außerdem ein Mangel an verschiedenen weiteren Sulfatasen. In einigen wenigen Fällen ist ein anderes Protein, der Cerebrosidsulfat-Aktivator (oder Saposin B), fehlerhaft.

Klinische Manifestation: Es gibt eine Reihe klinischer Subtypen von MLD, die sich in erster Linie im Zeitpunkt des Ausbruchs der Krankheit unterscheiden. In allen Fällen kommt es zu einem fortschreitenden Verlust der physischen und intellektuellen Funktionen über einen relativ langen Zeitraum. Der am häufigsten vorkommende Subtyp wird als die spätinfantile Form bezeichnet. Die Symptome werden gewöhnlich im Alter zwischen 6 Monaten und 2 Jahren festgestellt. Die ersten typischen Symptome sind das Auftreten von Gehschwierigkeiten bei Kindern, die schon laufen konnten, sowie eine Verschlechterung der Sprachfähigkeit bei denen, die schon sprechen konnten. Bei späterem Ausbruch der Krankheit bei Jugendlichen und Erwachsenen sind die ersten Symptome oft eine Verschlechterung der intellektuellen Fähigkeiten und/oder Verhaltensänderungen, die häufig als verschiedenste psychiatrische Zustände diagnostiziert werden.

Andere Patienten werden klinisch auffällig wegen Gehschwierigkeiten, Ungeschicklichkeit oder wegen neurologischer Fehlfunktionen. Je später die Krankheit ausbricht, desto langsamer schreitet sie voran. Die Fortbewegungsfähigkeit nimmt jedoch weiter ab, ebenso die Sprachfähigkeit sowie die kognitiven Funktionen. Die Patienten sind schließlich ans Bett gefesselt und sich ihrer Umgebung weitestgehend unbewußt.

Klinischer Verlauf:

Spätinfantile MLD: Nach einer Periode scheinbar normalen Wachstums und normaler Entwicklung verschlechtern sich allmählich die Fähigkeiten zu laufen und zu sprechen. Wenn die klinischen Symptome einmal aufgetreten sind, scheinen sie sich oft über einen Zeitraum von mehreren Monaten zu verschlimmern, wobei sich Perioden der Stabilisierung und des Verfalls abwechseln. Das Kind verliert seine Unabhängigkeit und ist schließlich ans Bett gefesselt, unfähig zu sprechen und selbst zu essen. In diesem Stadium können Anfälle auftreten, die schließlich wieder verschwinden. Kontraktionen sind häufig und anscheinend schmerzhaft. Das Kind ist noch in der Lage zu lächeln und auf seine Eltern zu reagieren, wird aber schließlich blind und weitgehend teilnahmslos. Dann wird das Schlucken schwierig, und eine Sonde ist erforderlich, um die Ernährung sicherzustellen. Todesfälle kommen weniger häufig vor als Infektionen wie z.B. Lungenentzündung. Mit moderner Medizin und Pflege kann das Kind noch viele Jahre leben

Juvenile MLD: Bricht zwischen dem vierten und zwölften Lebensjahr aus. Die Diagnose erfolgt häufig während der ersten Schuljahre, wenn sich ein Nachlassen der schulischen Leistungen zeigt. Die Kinder haben Schwierigkeiten, Anweisungen Folge zu leisten, und es treten Verhaltensabnormitäten auf. Inkontinenz, Schwierigkeiten beim Laufen und unartikulierte Sprache können ebenfalls auftreten. Bei fortschreitenden Symptomen können die Kinder Anfälle bekommen, eine unnormale Haltung aufweisen, einen Tremor entwickeln und schließlich die Fähigkeit zu laufen verlieren. Das Endstadium der Krankheit ist ähnlich dem der spätinfantilen Form. Da die Pflegequalität sich verbessert hat, erreicht eine zunehmende Anzahl der Patienten das Erwachsenenalter.

Erwachsenen-MLD: Die ersten Symptome zeigen sich nach der Geschlechtsreife, können aber auch schon mit 14 oder erst mit 60 Jahren auftauchen. In der Vergangenheit wurden Patienten, bei denen die Krankheit im Alter zwischen 14 und 18 Jahren ausbrach, wohl der juvenilen Subform zugeordnet. Die typischen ersten Indikationen sind eine Veränderung der Persönlichkeit, schlechte Leistungen am Arbeitsplatz und emotionale Labilität. Psychiatrische Erstdiagnosen wie Schizophrenie oder Depression sind verbreitet. Alkohol- und Drogenmissbrauch sind oft Begleiterscheinungen. Schließlich kommt es zu einem fortschreitenden Verlust der kognitiven und motorischen Funktionen, der sich in der Regel über ein bis drei Jahrzehnte hinzieht.

Multipler Sulfatase-Mangel: Dieses Leiden zeigt typischerweise einen klinischen Verlauf ähnlich dem der spätinfantilen MLD. Es gibt Hinweise auf Subformen mit späterem Ausbruch der Krankheit. Das Ausscheiden von Mucopolysacchariden über den Urin, Abnormitäten des Skeletts und ein charakteristischer Gang können zu einer ersten Diagnose von Mucopolysaccharidose führen, einer anderen Gruppe von fortschreitenden degenerativen Erkrankungen. Ichthyose, Hornhauttrübung, Vergrößerung der Leber und der Milz sowie Knochendeformationen sind Anzeichen für andere krankhafte Zustände von Sulfatasemangel, die gleichzeitig auftreten können.

Aktivatormangel: Es wurden bisher zu wenige Fälle untersucht, um einen typischen klinischen Verlauf für die Cerebrosidsulfat-Aktivator-Form von MLD (AM- Aktivatormangel) beschreiben zu können. Die Krankheit kann in dem Zeitraum zwischen Kindheit und Erwachsenenalter ausbrechen. Die am intensivsten untersuchten Fälle zeigten klinische Verläufe ähnlich der juvenilen MLD.

Pseudomangel: Der Pseudomangel an Arylsulfatase A (PM) ist eigentlich keine Form von MLD, sondern eine normale Situation eines niedrigen Enzymlevels, die fälschlicherweise für MLD gehalten werden kann. Zehn oder mehr Prozent der Bevölkerung sind Träger eines Arylsulfatase A-Gens, das nur 10% der normalen Enzymtätigkeit aufweist. Bei Vorhandensein auf beiden Arylsulfatase A-Genen oder in Kombination mit einen MLD-Gen liegen die Arylsulfatase A-Genlevel eines Patienten bei nur 5 bis 10% des normalen Levels. Dies kann schwierig zu unterscheiden sein von den Enzymleveln bei MLD-Patienten und könnte daher zu Fehldiagnosen führen.

Lebenserwartung: Allgemein läßt sich sagen: Je eher die Krankheit ausbricht, desto rapider ist der Krankheitsverlauf. Die verbesserte Qualität und Art der Pflege hat den Verlauf der Krankheit in den letzten Jahren beträchtlich hinausgezögert. In den Jahren davor waren unzureichende Ernährung aufgrund von Fütterungsschwierigkeiten und Infektionskrankheiten wie Pneumonie letztlich die Todesursachen. Patienten, bei denen die Krankheit früh ausgebrochen ist, leben jetzt noch 5 bis 10 Jahre; Patienten, bei denen die Krankheit später ausgebrochen ist, 20 oder mehr Jahre. Angaben zur Lebenserwartung, wie sie in vielen Lehrbüchern gemacht werden, sollten mit Vorsicht betrachtet werden.

Ursachen: MLD ist zurückzuführen auf einen Fehler bei der Aufspaltung von Sulfatiden im Verlauf der normalen Erhaltung und des normalen Austausches von Myelin. Dieser Fehler entsteht gewöhnlich durch einen schwerwiegenden Mangel an Arylsulfatase A, dem ersten Enzym auf dem Weg des Sulfatidabbaus. In den meisten Fällen ist dies zurückzuführen auf eine Mutation im Arylsulfatase A-Gen, doch beim Multiplen Sulfatase-Mangel findet die Mutation in einem anderen, jedoch noch nicht identifizierten Gen statt, das an der Aktivierung vieler Sulfatasen beteiligt ist.

Ein zusätzliches Protein, der Cerebrosidsulfat-Aktivator oder Saposin B, das Sulfatid von der Myelinmembran zum Enzym bringt, fehlt bei einer kleinen Zahl von MLD-Patienten (Aktivatormangel). Es ist nicht vollständig geklärt, wie die Anhäufung von Sulfatiden zur Auflösung des Myelins führt. Die einfachste Erklärung wäre jedoch, daß diese Anhäufung in myelinbildenden Zellen deren Zytoplasmavolumen erweitert und deren metabolische Fähigkeiten überfordert.

Diagnose: Schwierigkeiten bei der Fortbewegung, intellektueller Verfall oder Verhaltensprobleme, die auf eine Krankheit der weißen Substanz hindeuten, führen in der Regel zu Untersuchungen des Gehirns und zu einer Reihe von biochemischen Auswertungen. Ein erhöhter Proteinwert in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, verlangsamtes Nervenleitvermögen und heraufbeschworene potentielle Untersuchungen waren hilfreich bei der Diagnose. Heute sind jedoch charakteristische Veränderungen in der Kernspintomographie die häufigste Indikation für spezifische biochemische Tests.

Eine stark unterdrückte Aktivität von Arylsulfatase A in Leukozyten wird im allgemeinen als diagnostisch betrachtet. In den meisten Fällen wird die Enzymaktivität mit synthetischen Substraten gemessen, was aufgrund des Vorhandenseins anderer Sulfatasen eine geringe Hintergrundaktivität beläßt. Dies ist grundsätzlich kein Problem, könnte aber Unklarheiten verursachen, wenn die Möglichkeit eines Pseudomangels von Arylsulfatase A besteht. Einige Laboratorien können Analysen von natürlichen Substraten vornehmen. Der Enzymdefekt kann auch im Urin, in Tränenflüssigkeit, Haarwurzeln und Gewebebiopsien nachgewiesen werden. Es ist wichtig, mit Hilfe von Untersuchung der Eltern oder von Genanalyse die Möglichkeit eines Pseudomangels einzuschätzen.

Fibroblaste, die aus Hautbiopsien gezüchtet werden, können verwendet werden, um die Fähigkeit der intakten Zelle zur Sulfatidaufspaltung (Sulfatidbelastungstest) zu testen. Dies ist oft hilfreich bei der Klärung diagnostischer Unsicherheiten. Die Messung der Ausscheidung von Sulfatiden über den Urin ist von Wert für die Bestätigung einer fehlerhaften Sulfatidaufspaltung, wenn die klinische und die enzymatische Information nicht übereinstimmen. In der Vergangenheit waren der Nachweis von metachromatischen Einlagerungen in den Suralnerv oder Bindehautbiopsien ein wichtiges Kriterium. Beide werden aber heute nur noch benutzt, um unsichere Diagnosen zu klären.

Multipler Sulfatase-Mangel wird diagnostiziert durch Untersuchung einer Auswahl an Sulfatasen in Leukozyten oder Geweben. Der Grad des Mangels an verschiedenen Sulfatasen kann von Patient zu Patient variieren.

Die Diagnose der Aktivatormangel-Form von MLD bleibt schwierig. Aktivatorkorrektur eines von der Norm abweichenden Sulfatidbelastungstests oder die immunologische Auswertung von Zellextrakten wurden verwendet, aber die Verfügbarkeit dieser Tests ist begrenzt.

Epidemiologie: MLD tritt in der ganzen Welt auf, unabhängig von Rassen und ethnischen oder geographischen Gruppen. Gelegentlich wurde ein hohes Vorkommen der Krankheit bei inzüchtigen Gruppen wie z.B. der habbanitischen jüdischen Bevölkerung festgestellt. Die Häufigkeit von MLD wird gewöhnlich mit 1:40.000 bis 1:100.000 angegeben. Dabei läge die Übertragungshäufigkeit bei 1:100 bis 1:150. Dies sind nur grobe Schätzungen, und es ist möglich, daß eine verbesserte Diagnose, besonders bei der später ausbrechenden Form, diese Zahlen noch etwas erhöht.

Der Multiple Sulfatase-Mangel kommt weniger häufig vor, und die Aktivatormangel-Variante ist sehr selten. Es wird nur von einigen wenigen Fällen berichtet.

Genetik: Alle Formen der MLD scheinen sich autosomal rezessiv zu vererben, wobei bei den Subformen Arylsulfatase A, Multiple Sulfatase und Aktivatormangel verschiedene Gene involviert sind.. Die Struktur des Arylsulfatase A-Gens, das sich nah am Ende des langen Arms des Chromosoms 22 befindet, ist relativ kurz und besteht aus 8 Exons (Träger der genetischen Information, die sich in Proteinen manifestiert). Zwischen 50 und 100 Variationen in der Bezugsgenstruktur sind bis heute entdeckt worden.

Mit der Krankheit zusammenhängende Mutationen sind vorläufig in zwei Gruppen aufgeteilt worden. Die eine (0) führt zum vollständigen Fehlen jeglichen aktiven Genprodukts, während die andere ( R ) ein niedriges Level funktioneller Enzyme aufweist. Zwei Kopien der Typ 0- Mutationen führen zur spätinfantilen Form von MLD. Juvenile Formen werden gewöhnlich mit einer Typ 0- und einer Typ R-Mutation in Verbindung gebracht, erwachsene Formen mit zwei Typ R-Mutationen. Es gibt eine relativ häufige Polymorphie (Vielgestaltigkeit), den Pseudomangel an Arylsulfatase A. Dieses Genpaar stellt mit beträchtlich eingeschränkter Enzymaktivität ein Genprodukt her, aber dies scheint ausreichend zu sein, um MLD-ähnliche Symptome zu verhindern, sogar wenn sie bei einer Typ 0-Mutation vorhanden sind.

Eine große Anzahl von Veränderungen des Arylsulfatase A-Gens sind bereits erkannt worden, eine Reihe von mit der Krankheit zusammenhängenden Mutationen konnte jedoch noch nicht identifiziert werden. Das macht ein allgemeines DANN-Screening für Träger zur Zeit unmöglich. Dagegen ist es möglich, in Familien, in denen die Mutationen bekannt sind, den Träger festzustellen.

Der Cerebrosidsulfatase-Aktivator oder Saposin B ist abgeleitet aus einem größeren Vorgängerprotein, das als Prosaposin bekannt ist. Das Prosaposin-Gen befindet sich auf dem Chromosom 10. Die Aktivatormangel-Form von MLD scheint das Ergebnis von Mutationen im Saposin B-Anteil des Prosaposin-Moleküls zu sein, die aber anscheinend keine anderen von dem gemeinsamen Vorgänger abgeleitete Saposine betreffen. Mutationen an anderen Stellen des Gens können zu anderen Saposinmangel-Syndromen führen. Eine Mutation, die eine vollständige Eliminierung der Prosaposin-Ausschüttung zur Folge hat, führt zu einer schwerwiegenden Störung, die keine Ähnlichkeit mit MLD aufweist.

Die Beschaffenheit des Enzyms und des Gens, die für den Multiplen Sulfatasen-Mangel verantwortlich sind, ist zur Zeit unbekannt. Eine einmalige Veränderung eines Aktivstellen-Zysteinrückstandes hat damit zu tun, aber das für diesen Prozeß verantwortliche Enzym ist bis jetzt weder charakterisiert noch molekularbiologisch erklärt worden.

Krankheitsmodelle: Es sind keine natürlich vorkommenden Analogien zu MLD bei Tieren bekannt. Fibroblasten von MLD-Patienten bieten ein effektives Krankheitsmodell. Dieses Modell ist jedoch beschränkt auf natürliche Mutationen und kann nicht benutzt werden, um nervensystemspezifische Fragen zu beantworten. Pharmakologische, Enzymersatz- und Genergänzungs-Therapien wurden in der Zellkultur ausgewertet, die Ergebnisse können jedoch nicht direkt auf intakte Organismen extrapoliert (hochgerechnet) werden.

In Versuchen mit Mäusen wurde eine Stammkultur mit einem Arylsulfatase A-Mangel entwickelt, die Folgen des Defektes erscheinen jedoch erst nach mehreren Monaten oder einem Jahr. Nur ältere Mäuse zeigen wesentliche Symptome. Dieses Modell kann die Krankheit beim Menschen im Hinblick auf den Krankheitsverlauf nicht imitieren, aber es kann beträchtliche Einblicke in die frühen Erscheinungsformen des Defekts geben.

Träger-Tests: Wenn die Mutationen in der Familie bekannt sind, können in manchen Familien Träger durch reduzierte Enzymaktivität oder durch Genanalyse identifiziert werden. Ein zuverlässiges und ökonomisches allgemeines Screening-System für MLD-Träger steht jedoch noch nicht zur Verfügung. Das hohe Vorkommen des Pseudomangel-Genpaars macht es schwierig, sich allein auf die Enzymaktivitäten zu verlassen.

Pränataldiagnose: Die Arylsulfatase A-Mangelformen von MLD können pränatal diagnostiziert werden, indem man Zellen verwendet, die entweder durch Amniozentese (Fruchtwasseruntersuchung) oder durch Probeentnahme von Chorionzotten (Eihäute) gewonnen werden. Eine Pränataldiagnose wird normalerweise nur für Paare in Betracht gezogen, die bereits ein Kind mit MLD haben oder in deren naher Verwandtschaft diese Krankheit vorkommt. Eine Enzym-Analyse mit synthetischen Substraten ist gewöhnlich ausreichend, wenn festgestellt werden kann, daß das Pseudomangel-Gen nicht vorhanden ist. Der Cerebrosidsulfat-Belastungstest kann angewandt werden, wenn die Möglichkeit eines geringen Enzymlevels auf Grund von Pseudomangel besteht.

Behandlung: Zur Zeit sind die Behandlungsmöglichkeiten für MLD begrenzt. Medikamente können verwendet werden, um einige Symptome zu lindern, verlangsamen aber nicht das Fortschreiten der Krankheit. Mehrere Diätformen sind angewandt worden, allerdings ohne Wirkung. Behandlungen, die darauf abzielen, die mutierenden Enzyme zu stabilisieren, indem sie die fehlende Aktivität ersetzen, oder darauf, ein funktionsfähiges Gen zu liefern, erwiesen sich als brauchbar in Hautfibroblasten-Kulturen, wurden aber noch nicht effektiv bei tatsächlich Erkrankten angewandt. Bei einer Reihe von MLD-Patienten wurden Knochenmarks-Transplantationen angewandt. Das Fortschreiten der Krankheit ist dadurch offensichtlich verlangsamt oder in vielen Fällen gestoppt worden. Diese Prozedur ist jedoch von Natur aus riskant und stark davon abhängig, ob optimal passende Spender zur Verfügung stehen.

Die positiven Wirkungen der Behandlung treten nicht sofort zutage, und sogar unter den besten Umständen kann sich das Fortschreiten der Krankheit um mehrere Monate fortsetzen. Bei vielen Patienten ist die Krankheit zu weit fortgeschritten, als daß sie zu dem Zeitpunkt, an dem die Diagnose gestellt wird, von den Vorteilen dieser Behandlung wirklich profitieren könnten. Schnelle Verbesserungen der Techniken der Knochenmarks-Transplantation dürften schon auf Grund der Transplantation selbst die Sterblichkeitsrate senken.

Dieser Ansatz wird wahrscheinlich am effektivsten sein, wenn er vor Auftreten der Krankheitssymptome angewandt wird. Daher werden für MLD-Patienten hochverläßliche prä-symptomatische Diagnoseverfahren benötigt, um die Therapie der Knochenmarks-Transplantation allgemein anwendbar zu machen.